基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的的发展

肠促葡萄糖以次（Incretin）是一类在食器物摄取器物质刺激下，由小肠遗传性细胞膜制备激以次的荷尔蒙，可通过增进β细胞膜的葡萄糖岛以次激以次、诱发α细胞膜不适当的葡萄糖升糖以次激以次、延缓胃排空及诱发新陈代谢等多个除此以外参与机体体温恒定状态通气。

在过去的十年内都，基于肠促葡萄糖以次的用药药器物，都有葡萄糖高体温以次样酪氨酸 1（GLP-1）介导诱发作用和二酪氨酸基酪氨酸酶（DPP-4）抑杀菌剂，提升了对 2 HG哮喘的既有管理。在此之前的用药选择都有长效 GLP-1 介导诱发作用、GLP-1 类似器物和基础葡萄糖岛以次以固定比例组合的复合杀菌剂以及牙龈内嵌的可仍然输注 GLP-1 介导诱发作用的微HG割裂涡轮。

今后，本品或有毒 GLP-1 类似器物有确实沦为表象。此外，本品促 GLP-1 激以次剂如通过 G 细胞内催化介导、氘法尼醇 X 介导（FXR）以及 G 细胞内催化胆汁酸转录介导（TGR5）在此之前仍在研究成果期中。

GLP-1 与其它胃肠荷尔蒙如 YY 酪氨酸、葡萄糖高体温以次、胃泌以次、依赖性促葡萄糖岛以次（GIP）、肠促葡萄糖酶酪氨酸、葡萄糖泌以次，微血管活性肠酪氨酸（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶转录酪氨酸（PACAP）的结合确实减低 GLP-1 提升体温和糖尿病的震荡当。基于肠促葡萄糖以次用药在其它科技领域的应当用也受到越来越多的关注，如 1 HG哮喘、糖代谢异常、糖尿病、多囊卵巢肉瘤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、甚至神经细胞冠心病病变等不足之处。

因此，在今后几年基于肠促葡萄糖以次的用药确实非常局限 2 HG哮喘。这篇名是 Diabetologia Magazine「今后 50 年」活动评论系列之中的一篇，以欢庆 Diabetologia Magazine创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促葡萄糖以次用药的「前世和今生」

基于肠促葡萄糖以次用药的转变是降糖最初药器物基础研究成果非常成功且不具备代表性的举例。在体液研究成果之中推测，本品和本品后葡萄糖岛以次激以次的减低量完全相同，随后推测这一现象的或许是肠促葡萄糖以次 GIP 和 GLP-1 的依赖性。研究成果者制备和化学制备了这些酪氨酸荷尔蒙并通过本品至 2 HG哮喘症状，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。后来，DPP-4 抑杀菌剂被确非常认为提升诱导 GLP-1 的有效除此以外。

今天，有完全相同类HG的 DPP-4 抑杀菌剂可以常用，尽管其结构和药代动力学不大差异，但这些化合器物的药效学结构上和针灸大体上相似。各种 GLP-1 类似器物已采用完全相同的延长方式而（如对等、胺基酸侧链、共价催化遗传物质以及化学制备基于微球的缓效杀菌剂）。

一般而言，GLP-1 类似器物可以划分短效（主要操纵餐后体温）和长效（24 小时具备活性、主要操纵空腹体温及提升餐后体温波动）两种杀菌剂。完全相同 GLP-1 类似器物和 DPP-4 抑杀菌剂的结构上使得基于肠促葡萄糖岛以次的用药更是为个性化。

基于肠促葡萄糖以次用药的无疑：在此之前并能见到的

GLP-1 介导诱发作用科技领域最近的转变主要集之中在长效杀菌剂（即每周或更是长时间麻醉一次）和更是加顺畅的给药种系统及麻醉笔设备。在此之前，各种一周一次 GLP-1 介导诱发作用仍没被引进或保持稳定针灸实验期中。鉴于其用药窗低矮，定义为降糖视觉效果和小肠副依赖性二者之间的恒定，相比较既有的化合器物，今后的长效 GLP-1 介导诱发作用大幅度提升治果而副依赖性提升显然不太确实。

其它都有牙龈内嵌的微HG割裂涡轮，并能连续 6 个月或更是长时间释放艾塞那酪氨酸。另外，有些国内有 GLP-1 类似器物和基础葡萄糖岛以次以固定比例复合的组合剂。这种复合杀菌剂与个别化合器物相比较优势在于既有上能更是好地操纵代谢物血红细胞内（HbA1c）且较 GLP-1 介导诱发作用单药用药烦躁副依赖性出有现部将更是低。

与开发长效化合器物/杀菌剂的转变趋势相对来说应当，必要性阐释其用药潜力甚至短效 GLP-1 类似器物对于操纵餐后体温也将沦为热点。今后化合器物的放射性较短效杀菌剂更是短仅 1 ~2 h，这些化合器物确实作为长效 GLP-1 介导诱发作用或类似器物对基础葡萄糖岛以次用药的补充。短效 GLP-1 类似器物的一个缺陷是烦躁和呕吐的出有现部将更是高。在此之前，一周一次的本品 DPP-4 抑杀菌剂也早就研究成果之中。

基于肠促葡萄糖以次用药的无疑：在此之前还没见到的

给药的最初除此以外

本品 GLP-1 并能完全使体温恢复正常，且 GLP-1 类似器物不具备较强的降体温震荡当，但皮射仍不能使许多症状体温恢复正常。经过DPP-4 抑杀菌剂用药，HbA1c

其它给药作法都有：有毒杀菌剂，但肺之中 GLP-1 的局部增殖震荡当确实放宽这种作法；口腔或直肠给药，过去仍没不大阐释，但不太确实在针灸实践之中应当用；GLP-1 直接进入体液呼吸种系统（如小肠或本品）的给药除此以外在今后确实需要必要性阐释。

提升诱导 GLP-1 激以次是今后许多人阐释的方针。在此之前针对小肠 L 细胞膜 G 细胞内催化介导（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针理论上并能操纵体温，但操纵体温有效的化合器物耐用性差。其它选择都有摄取预节省成本，主要是细胞内质成份。事实上，糖尿病中风诱导 GLP-1 电导率减低了约 5 – 10 倍，这强烈支持刺激诱导 GLP-1 激以次的理论依据，但是在此之前还没推测理想的刺激 L 细胞膜激以次 GLP-1 的作法。

可以想象，在今后 50 年，基因用药确实大幅提升一个尤其的针灸应当用高度。通过基因用药电子技术，葡萄糖高体温以次原通过基因用药电子技术（如利用腺病毒）转移到其它类HG的细胞膜确实会导致诱导 GLP-1 激以次增多。

GIP 介导诱发作用和诱发作用剂

由于其并能提升餐后刺激葡萄糖岛以次激以次的生理反应依赖性，GIP 已被非常认为作为一个潜在的降糖药器物。然而，完全相同于 GLP-1，GIP 在 2 HG哮喘症状之中促葡萄糖岛以次激以次依赖性非常明显，甚至有报导 GIP 并能减低葡萄糖高体温以次高度。在高体温动器物模HG之中，化学修饰的 GIP 类似器物不具备一定的降体温震荡当，但非常能在 2 HG哮喘症状之中展开次测试。

同时，在啮齿类动器物模HG之中，GIP 诱发作用剂并能提升葡萄糖岛感性阻止糖尿病转变，但某种程度地，这类化器物也尚没在哮喘或糖尿病症状之中展开次测试。鉴于 GIP 在增进葡萄糖岛以次激以次和脂肪沉积不足之处实际上一小无论如何的震荡当，我们不能肯定 GIP 介导诱发作用或诱发作用剂能发挥用药依赖性。

双/复合器物

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酪氨酸类荷尔蒙也有降糖依赖性。在动器物模HG之中，转录葡萄糖高体温以次介导并能提升糖尿病和葡萄糖岛以次抵抗。虽然 GIP 和葡萄糖高体温以次在 2 HG哮喘和糖尿病症状之中的针灸用药之中显然非常能表现出有更多的证据，但在刚的将来这些荷尔蒙与 GLP-1 PET确实沦为一种最初的用药方针。通过产生复合酪氨酸，各种介导可以复合器物转录或阻断。如胃泌酸通气以次不仅能转录 GLP-1 也能转录葡萄糖高体温以次介导。复合酪氨酸的制备使药器物对完全相同介导的吸引力线性规划。

三重诱发作用可依赖性于 GLP-1、GIP 和葡萄糖高体温以次介导。理论上来说，联合酪氨酸的依赖性应当该不错，然而，由于个体荷尔蒙依赖性的复杂程度以及每种酪氨酸副依赖性的叠加，优化复合酪氨酸结构使糖尿病和体温操纵大幅提升最佳视觉效果仍不具备一定的终究。另外的一个终究是针灸前研究成果向针灸研究成果的并存，由于实际上哺乳动器物的差异，在体液之中需要优化与完全相同介导吸引力二者之间的恒定以大幅提升最佳视觉效果。

来自小肠的其它药器物用药抗癌药物

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确非常认为最重要的不具备肠促葡萄糖以次依赖性的荷尔蒙，其它小肠来源的器物质也参与了糖和能量恒定状态通气，从而沦为今后的用药抗癌药物。如源于 L 细胞膜的荷尔蒙酪氨酸 YY（PYY）不具备较强的诱发新陈代谢的震荡当，确实为用药糖尿病和 2 HG哮喘提供另外的除此以外。无论如何，由胃ε细胞膜激以次的酪氨酸，并能增进无助。

因此，诱发作用酪氨酸的依赖性确实沦为提升糖尿病的有效方针。其他胃肠荷尔蒙，如胃泌以次、葡萄糖泌以次、肾收缩以次、微血管活性肠酪氨酸以及垂体腺苷酸环化酶转录酪氨酸在生理反应电导率下可以刺激葡萄糖岛以次激以次。因此，理论上这些荷尔蒙可以用于 2 HG哮喘的用药。

最近有研究成果表明，高电导率胆汁酸与 GLP-1 电导率减低和体温提升有关，确实是通过介导小肠遗传性 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥依赖性。因此，这些介导也确实沦为通过减低 GLP-1 的激以次大幅提升用药目的的潜在抗癌药物。仍要，越来越多的证据表明小肠菌群的改变并能影响葡萄糖岛感性和代谢。因此，通气小肠细菌的组成也确实沦为今后 2 HG哮喘的用药方针。

从糖尿病切除用药不足之处之中推测的药器物用药方针

有大量 2 HG哮喘症状通过输液使哮喘缓解，因此，有医生提议有输液可以作为 2 HG哮喘症状甚至一些病态糖尿病症状的有利的用药方针。但考虑到介入用药围切除期的死亡部将风险、吸收不良及其它并发症，我们非常非常认为在今后 50 年糖尿病切除将继续转变沦为一种尤其应当用用药大作法。然而，在此之前的糖尿病切除并能指导以后的研究成果，即克隆术后体液内的的荷尔蒙叠加情况的药器物用药方针。

到在此之前为止，研究成果重点在于肠促葡萄糖以次 GIP 和 GLP-1。阐释糖尿病中风哮喘缓解的机制确实有助于断定其它潜在的保守派用药方针的状况。这些机制都有胃肠荷尔蒙激以次的改变、小肠吸收和胆汁酸激以次以及小肠菌群的叠加。此外，小肠激以次的细胞膜位点，如成纤维细胞膜生长位点 19 和 21，确实介导糖尿病中风体温的提升。常用分子生物学作法找到切除导致其它位点的叠加确实会必要性希望提升体温和糖尿病。

基于肠促葡萄糖以次用药的必要疑问

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 介导诱发作用）的仍然耐用性，时有发生葡萄糖腺炎、葡萄糖腺癌、胃癌、大肠癌、肾炎和肺脏衰竭（saxagliptin 的一项实验中之中）的潜在风险仅有路透社。然而，在这不足之处数据仍要仍推断出有良好的风险收益比。

基于肠促葡萄糖以次用药的今后适应当症

在此之前，基于肠促葡萄糖以次的用药主要局限 2 HG哮喘，但各种研究成果仍没推断出有这些药器物在其它适应当症不足之处有更是为广阔的无疑。基于肠促葡萄糖以次用药今后的一个确切适应当症为糖耐量损害（IGT）或空腹体温损害（IFG）。仅有路透社对于糖尿病和糖代谢损害的老年人，GLP-1 介导诱发作用并能预防哮喘的时有发生，用药时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验高亮 DPP-4 抑杀菌剂对糖代谢紊乱的个体有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 非常能公非常认为真正的疟疾，因而也不能除此以外的药器物用药指征，这也是这类老年人药器物用药的主要阻碍。鉴于哮喘和 IFG/IGT 的定义不大认知，这种较非常一定的分类作法在今后需要反思。

妊娠期哮喘病史的女权、多囊卵巢肉瘤女权、其它 2 HG哮喘的高危老年人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促葡萄糖以次用药之中获益。

在此之前，糖尿病的时有发生和流行仍没大幅提升了流行病的某种程度。GLP-1 介导诱发作用最近在一小国内被批准用于用药糖尿病，以后也有更是多这不足之处的应当用。GLP-1 介导诱发作用既有的征状和剂HG能否提升糖尿病将证明其为糖尿病的终身用药作法。这种用药的潜在效用（仍然糖尿病提升、阻止哮喘和哮喘并发症都有哮喘惨案）需在大HG针灸实验中之中必要性解析。但疟疾最初的老年人表现出有的效用确实非常在中晚期组织损伤仍没转变到不可逆转时出有现。

最近的一些研究成果表明，可以作为 1 HG哮喘症状葡萄糖岛以次用药的辅助用药提升症状体温操纵。这种联合用药在今后 50 年应该并能继续常用还将取决于在其它不足之处应该不大改进，如免疫用药或闭环葡萄糖岛以次给药种系统。

基于肠促葡萄糖以次用药的各种哮喘结局的研究成果在此之前早就展开。如果这些研究成果结果推断有哮喘不足之处的获益，即使体温不能明显差异，基于肠促葡萄糖以次的药器物确实在心肌梗死用药之中应当用尤其。然而，到在此之前为止已完成的哮喘结局实验没推断出有 DPP-4 抑杀菌剂有明显的肺脏保护依赖性，一小或许确实是研究成果建筑设计、病症选择和实验时间段的局限性。仍然用药或 GLP-1 类似器物应该也表现如此今天还尚不明确。

仍要，神经细胞冠心病病变今后确实沦为基于肠促葡萄糖以次用药的一个适应当症。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经细胞冠心病疟疾的动器物模HG之中病理学和功能得到提升。最近，也有路透社帕金森病症状的记忆和运动障碍也不大提升，从而高亮基于肠促葡萄糖以次疗法在这一科技领域的用药潜力。

如何必要性提升肠促葡萄糖以次科技领域今后的研究成果？

自 GLP-1 首次确非常认为葡萄糖岛以次促泌剂已过去 30 年。许多生器物学的认识和用药作法来自于一些基础研究成果。然而，有关 GLP-1 尤其的生器物学震荡当之中许多最初疑问将在今后得到论题。今后 50 年，我们希望见到更是多基于 GLP-1 及相关酪氨酸结构上的用药作法，随着适应当症的范围扩大而不再仅限于降糖用药，根据症状的需要选择最佳的用药作法。过去仍没出有现了许多令人惊叹的结果，今后一些令人吃惊的推测确实更是加增进该科技领域的必要性转变。

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编辑： 杨茜