Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度谈到

眼疾领域更为重要困难重重年度回顾为我们显现出了在过去的 2018 年中所所取得的更为重要困难重重，在这些文章中所，该领域的主要专家学者描述了他们拣选的本年度 3-5 项更为重要困难重重，概述了它们的临床制约，以及对当前和未来科学研究的制约。

该年度回顾在线发表于风湿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（制约因子 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾领域前沿困难重重的精彩内容。

1-肥胖症的防治和外科手术

2018 年，肥胖症心脏病的外科手术取得了重大困难重重，经常单单现了一种新由护士实质上的逐低胰岛素排泄的政府机构作法，并有证据表明别嘌呤羟基可能但会比非布司他具有更好的心微血管可用性。

更为重要困难重重：

以护士为实质上的护理可以改善肥胖症病人的治果，而且具有单单本经济效益 1

非布司他在肥胖症和心微血管癌症病人中所应谨慎运用于 2

IL-1β类固羟基桑德斯单促可以防治肥胖症心脏病而不改变胰岛素排泄水平 3

肥胖症的政府机构敦促

A

提拔意见

1

卫生保健人员需缺少卫生保健就其电子邮件，做好病人教育工作

卫生保健人员运用于眼疾学但会胰岛素排泄敦促进行达标外科手术，进而缺少有效的肥胖症政府机构

解决病人对癌症的看法，并向他们缺少有关肥胖症的连续性、主因、关联、后果和外科手术拟议的电子邮件

2

评估肥胖症的致使总体和并发症

肥胖症的致使总体可以通过肥胖症山下的存在或影像学上的堆积来评估

对高血压、糖尿病、慢性肾脏癌症、心微血管癌症、肥胖等共病应进行筛查和适当外科手术

3

设定胰岛素排泄浓度的能够

一般病人 6u2009mg/dl

肥胖症山下肥胖症、堆积性肥胖症病人 5 mg/dl

4

开始逐排泄外科手术

根据存在的并发症选择逐低排泄外科手术和起始外科手术的副作用

运用于别嘌呤羟基作为一线外科手术

非布司他外科手术同时存在心微血管癌症的病人需要谨慎

确保病人对可能但会在开始逐低排泄外科手术期间频频发生的肥胖症心脏病有防治措施，有防治肥胖症心脏病的行动计划

5

监测胰岛素排泄和滴定排泄外科手术以达到能够

每月监测胰岛素排泄，直到达到能够

频频的随访病人可能但会有利于坚持外科手术

确保逐排泄外科手术适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核细胞核内是 RA 潜在的促病毒外科手术途径

长期以来细胞核细胞核内一直是生器皿学的前沿，但在过去的十年中所，我们慢慢地认识到细胞核生器皿能量学在调控特异性细胞核新功能方面的层面。2018 年的组态科学研究并未强调细胞核细胞核内是类风湿皮肤病的潜在外科手术各种因素。

如何通过新陈细胞核内来调控坏死的呢？上面我们来看类风湿皮肤病 (RA) 中所细胞核细胞核内调控基质和特异性细胞核的坏死过程，如下图所示。己糖酪氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节单单纤维细胞核样滑内层细胞核的侵袭性。通过焦磷酸细胞核因子 GPR91 转化的焦磷酸其但会表皮细胞核的微血管生单单，通过低氧其但会因子 1α(HIF1α) 调控微血管表皮激酶 (VEGF) 生单单。单核细胞内核中所灭活糖原合单单酶酪氨酸 3β(GSK3β) 造成丙酮酸和氧化激酶减低，活性氧生单单减低，细胞核内层电位减低，细胞核就其内层的形单单。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要困难重重：

单单纤维细胞核样滑内层细胞核超丙酮酸，理解大量己糖酪氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其侵袭表型号；堵塞 HK2 是一种新外科手术策略 1

通过焦磷酸细胞核因子 GPR91 摄取的焦磷酸其但会表皮细胞核的微血管生单单表型号，通过低氧其但会因子 1α内源性微血管表皮激酶排泄，造成迁移、侵袭和微血管孕育减低 2

在类风湿性皮肤病和冠状动脉癌症中所，糖原合单单酶酪氨酸 3β途径内源性依赖于内质网到细胞核转运锌，细胞内核的细胞核内活动减低 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发组态中所微生器皿组的依赖性

系统性自身特异性（SLE）是多肾脏胃溃疡癌症的体现，它是由寄生虫防御途径的过度活化和对最基本的永生组单单部分的特异性辨识导致。在 2018 年，胃特异性和候选寄生虫的亢进扩张单单为 SLE 复发组态中所最前沿的更为重要困难重重。

更为重要困难重重：

在狼疮易感小鼠和系统性自身特异性 (SLE) 病人亚群中所，寄生虫从小肠转移到甲状腺，可能但会转子干扰素就其基因的理解和自身促原的造成 1

对多肽 Ro60 的早期菌株共栖同源器皿进行特异性叫停，可使易感性状造成生理胃溃疡和癌症就其的胃溃疡 2

与干燥综合征病人相像，SLE 病人胃芽孢多样性更少；相比之下，这两组病人的口腔芽孢组单单有较大差异 3

上面是可能但会导致 SLE 复发的致病生器皿组态示意图：在健康青年人中所，胃屏障尚存，由多种器皿种组单单的胃芽孢处于动态平衡正常。发生明显的系统性自身特异性 (SLE) 可能但会与胃芽孢多样性更少和胃屏障受损有关，从而造成许多不同的芽孢就其的特异性亢进。菌株转移到将水淋巴结和甲状腺可造成芳基烃细胞核因子 (AhR) 系统的激活、I 型号干扰素 (IFN) 就其基因的理解减低以及自身促原的造成。早期胃定植形单单 B 细胞核库，并且有利于微生器皿群器皿种的平衡和对涉及胃溃疡复发机理的生命自身促原的菌株直向同源器皿的敏感性。曝露于菌株直系同源器皿可以引致自身促原（例如乙酰核蛋白 Ro60）的造成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类固羟基来优化外科手术

Wnt 回波神经途径是现有用于骨质疏松症的合单单细胞核内治疗法的能够。2018 年的科学研究阐述了更多关于内源性控制 Wnt 就其回波神经的电子邮件，包括天然 Wnt 抑制依赖性组态和新合单单细胞核内回波渠道，可以用来消除当前外科手术造成了的面对。

更为重要困难重重：

内源性 Wnt 类固羟基在骨中所的挂钩，这可能但会是促硬化蛋白治疗法的合单单细胞核内依赖性的SDK期主因，也可能但会是促 Dickkopf 就其蛋白 1 治疗法的更少功效的主因 1-2

Wnt1 回波渠道可能但会是一种新表皮细胞核细胞核因子就其蛋白 5 (LRP5) 独立的合单单细胞核内途径 3

以前忽视鞘尿素羟基-1-过氧是偶联因子，如今可能但会是促转化外科手术的各种因素 4

针对经典 Wnt 回波神经的治疗法造成了的面对有很多：针对表皮细胞核细胞核因子就其蛋白 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 回波转导 (Wnt/LRP5 回波转导) 的促硬化剂外科手术的初始副作用虽然是合单单细胞核内的，则但会引致天然 Wnt 类固羟基的挂钩，并在先前相同副作用的外科手术中所被反转。随着时间的推移，这种挂钩抑制依赖性了外科手术的合单单细胞核内依赖性，造成「外科手术SDK」。2018 年确定了包含 Wnt 回波转导和鞘尿素羟基-1-过氧回波途径在内的合单单（或半合单单）回波途径。这些途径到底受到天然 Wnt 类固羟基挂钩的限制尚不确实。攻克 Wnt 类固羟基挂钩的其他作法是堵塞多种类固羟基或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-新功能性 JAK 类固羟基早期的预见到

Janus 酪氨酸（JAK）类固羟基（jakinibs）通过大量细胞核因子促病毒沿河回波神经，可有效外科手术胃溃疡性癌症和风湿性癌症。如今并未研发单单新 JAK 类固羟基，可以新功能性抑制依赖性性状 JAK 细胞核途径，拥有更窄细胞核因子谱，但这些类固羟基与现有本品相比如何？

更为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 新功能性类固羟基，在银屑病皮肤病的外科手术中所较大，且没有意想不到的可用性原因 1

非甾体类促炎药无效的强直性脊柱炎病人采用 Filgotinib 较大 2

2 个 III 期临床试验证明新功能性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效性 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

校对： 高薇