Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度鲜为人知

风湿病领域更为重要困难重重年度简述为我们呈现了在过去的 2018 年中会所拿到的更为重要困难重重，在这些书评中会，该领域的主要专家描述了他们挑选的本年度 3-5 项更为重要困难重重，概要了它们的临床冲击，以及对意味著和未来分析的冲击。

该年度简述该软件发表于风湿领域正当连续性期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击因子 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病领域依托困难重重的精彩内容。

1-高血压的预防和治疗法

2018 年，高血压心脏病的治疗法拿到了重大困难重重，出现了一种最初由助产士实质上的提高血浆钠的监管方法，并有证明表明别嘌呤酮显然比非布司他具有更为好的心心肌相容连续性。

更为重要困难重重：

以助产士为实质上的护理可以改善高血压患儿的治果，而且具有成本效益 1

非布司他在高血压和高血压患儿中会其所谨慎用到 2

IL-1β类固酮史蒂芬单抗击可以预防高血压心脏病而不改变血浆钠水准 3

高血压的监管促请

号码

推荐意见

1

医疗卫生职员需提供医疗卫生无关讯息，做到患儿职业教育工作

医疗卫生职员用到风湿病学会血浆钠促请开展达标治疗法，进而提供有效的高血压监管

解决患儿对哮喘的说法，并向他们提供有关高血压的本质、诱因、相似连续性、灾难连续性和治疗法方案的讯息

2

指标高血压的情况严重以往和胃癌

高血压的情况严重以往可以通过高血压大石的普遍存在或影像学上的侵蚀来指标

对高血压、麦芽冠心病、慢连续性肾脏哮喘、高血压、肥胖等共病其所开展乙型号肝炎和适当治疗法

3

游戏内血浆钠溶解度的目标

一般患儿 6u2009mg/dl

高血压大石高血压、侵蚀连续性高血压患儿 5 mg/dl

4

开始降钠治疗法

根据普遍存在的胃癌选择提高钠治疗法和接续治疗法的剂量

用到别嘌呤酮作为一线治疗法

非布司他治疗法同时普遍存在高血压的患儿能够谨慎

保障患儿对显然在开始提高钠治疗法之前频繁牵涉到的高血压心脏病有预防措施，有预防高血压心脏病的行动计划

5

追踪血浆钠和试的集钠治疗法以达到目标

每月追踪血浆钠，直到达到目标

频繁的随访患儿显然最大限度坚持治疗法

保障降钠治疗法适当

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞核生一物合成是 RA 潜在的核酸治疗法途径

多年来细胞核生一物合成一直是人类学的依托，但在过去的十年中会，我们逐渐认识到细胞核人类热能学在平衡特异连续性细胞核基本功能全面连续性的重要连续性。2018 年的组态分析仍未务实细胞核生一物合成是类风湿脊椎炎的潜在治疗法靶标。

如何通过新陈生一物合成来调控炎症的呢？示意图我们来看类风湿脊椎炎 (RA) 中会细胞核生一物合成平衡基质和特异连续性细胞核的炎症更进一步，如下图表。己麦芽糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 依赖连续性 RA 脊椎成肝脏核的集滑上皮细胞细胞核的侵袭连续性。通过焦磷酸受体 GPR91 转换成的焦磷酸抑止血管壁细胞核的心肌分解成，通过低氧抑止因子 1α(HIF1α) 平衡心肌血管壁生长因子 (VEGF) 分解成。单核巨噬细胞核中会灭活麦芽糖类合成酶嘌呤 3β(GSK3β) 致使麦芽人类合成和硝酸磷酸化上升，活连续性氧分解成上升，线粒体上皮细胞电位上升，线粒体无关上皮细胞的转变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要困难重重：

成肝脏核的集滑上皮细胞细胞核激麦芽人类合成，表述大量己麦芽糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，依赖连续性其侵袭遗传基因号；切断 HK2 是一种最初治疗法策略 1

通过焦磷酸受体 GPR91 摄入量的焦磷酸抑止血管壁细胞核的心肌分解成遗传基因号，通过低氧抑止因子 1α依赖连续性心肌血管壁生长因子分泌，致使迁移、侵袭和心肌萌发上升 2

在类风湿连续性脊椎炎和冠状动脉哮喘中会，麦芽糖类合成酶嘌呤 3β途径依赖连续性依赖于内质网到线粒体转运铁质，巨噬细胞核的生一物合成活动上升 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 中风组态中会微人类组的更为重要作用

系统连续性自身免疫（SLE）是多器官自身特异连续性哮喘的体现，它是由细胞内防守途径的过度活化和对最必需的生命组成部分的特异连续性标记招致。在 2018 年，消化道特异连续性和候选寄生虫的疾患壮大成为 SLE 中风组态中会最依托的更为重要困难重重。

更为重要困难重重：

在狼疮易感大鼠和系统连续性自身免疫 (SLE) 患儿亚为数众多中会，寄生虫从膀胱移转到到肝脏，显然驱动趋化因子无关DNA的表述和自身免疫反其所的导致 1

对核麦芽糖体 Ro60 的早期菌株共栖词源一物开展特异连续性启动，可使易感个体导致生理自身特异连续性和哮喘无关的自身特异连续性 2

与干燥综合征患儿相似，SLE 患儿消化道消化道多的集连续性一般而言；相比之下，这四支患儿的口腔消化道组成有较大差异 3

示意图是显然招致 SLE 中风的致病人类组态示意图：在健康人为数众多中会，消化道两处完好，由多种哺乳动一物组成的消化道消化道处于动态平衡状态。牵涉到相对来说的系统连续性自身免疫 (SLE) 显然与消化道消化道多的集连续性一般而言和消化道两处受损有关，从而致使许多不同的消化道无关的特异连续性疾患。菌株移转到到引流淋巴结和肝脏可致使硝基烃受体 (AhR) 系统的激活、I 型号趋化因子 (IFN) 无关DNA的表述上升以及自身免疫反其所的导致。晚期消化道定植转变成 B 细胞核努，并且最大限度微人类为数众多哺乳动一物的平衡和对牵涉自身特异连续性中风机理的人类自身抗击原的菌株直向词源一物的敏感连续性。暴露于菌株直系词源一物可以造成了自身免疫反其所（例如核麦芽糖核抗击原 Ro60）的导致。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 类固酮来最优化治疗法

Wnt 频率传递途径是目前用于骨质疏松症的合成生一物合成疗法的目标。2018 年的分析揭示了更为多关于内源连续性控制 Wnt 无关频率传递的讯息，包括天然 Wnt 抑制组态和最初合成生一物合成频率通路，可以用来克服意味著治疗法助长的挑战。

更为重要困难重重：

内源连续性 Wnt 类固酮在骨中会的上调，这显然是抗击硬化抗击原疗法的合成生一物合成更为重要作用的和平台期诱因，也显然是抗击 Dickkopf 无关抗击原 1 疗法的局限效用的诱因 1-2

Wnt1 频率通路显然是一种最初低密度脂抗击原受体无关抗击原 5 (LRP5) 独立的合成生一物合成途径 3

从前指出褶一硝酸氮酮-1-磷酸酯是偶联因子，现在显然是抗击转换成治疗法的靶标 4

针对经典 Wnt 频率传递的疗法助长的挑战有很多：针对低密度脂抗击原受体无关抗击原 5 (LRP5) 依赖连续性的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的抗击硬化剂治疗法的初始剂量虽然是合成生一物合成的，才会造成了天然 Wnt 类固酮的上调，并在在此之后相同剂量的治疗法中会被反转。随着时间的推移，这种上调抑制了治疗法的合成生一物合成更为重要作用，致使「治疗法和平台」。2018 年明确了包含 Wnt 频率转导和褶一硝酸氮酮-1-磷酸酯频率途径在内的合成（或半合成）频率途径。这些途径是否受到天然 Wnt 类固酮上调的限制尚不清楚。攻克 Wnt 类固酮上调的其他方法是切断多种类固酮或引入无治疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 类固酮的时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）类固酮（jakinibs）通过大量细胞核因子核酸下游频率传递，可有效治疗法自身连续性疾病哮喘和风湿连续性哮喘。现在仍未研发出最初 JAK 类固酮，可以抑制抑制个体 JAK 细胞核途径，享有更为窄细胞核因子谱，但这些类固酮与原先制剂相比如何？

更为重要困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制类固酮，在银屑病脊椎炎的治疗法中会显著，且很难意想不到的相容连续性问题 1

非甾体类抗击炎药单方的强直连续性脊柱炎患儿采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 中会的有效连续性 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

主编： 高薇